ベータラクタム系抗生物質耐性
概要
ベータラクタム系抗生物質とは、分子中にベータラクタム環をもつ抗生物質の総称であり、ペニシリン(ペナム)系、セフェム(セファロスポリン)系、カルバペネム系に大別される。
ペニシリン(ペナム)系には、ペニシリン(penicillin)、アンピシリン(ampicillin)、メチシリン(methicillin)、オキサシリン(oxacillin)、アモキシシリン(amoxicillin)、
カルベニシリン(carbenicillin)などがあり、セフェム(セファロスポリン)系には、セフロキサジン(cefroxadine)、セフジニル(cefdinir)、セフォキシチン(cefoxitin)、
ラタモキセフ(latamoxef)などが、またカルバペネム系には、イミペネム(imipenem)などがある。
ベータラクタム系抗生物質耐性は、(1)ベータラクタム分解酵素による薬剤の不活性化、(2)薬剤の標的(ペプチドグリカン合成酵素)のアミノ酸変異などによることが知られている。
機能に関する知見
機能を示すメカニズム
ベータラクタム系抗生物質は、細菌の細胞壁ペプチドグリカン合成の最終段階に関与する酵素群(ペニシリン結合タンパク質 (penicillin-binding protein, PBP))のトランスペプチダーゼ活性を阻害することにより、抗菌作用を示す。これはベータラクタムがPBPの活性中心であるセリン残基に共有結合することによる。
これに対して、ベータラクタム系抗生物質耐性は、(1)ベータラクタマーゼによるベータラクタム環の加水分解による薬剤の不活性化、(2)変異型PBPの産生に起因するPBPの基質特異性の変化によって生じる。
これに対して、ベータラクタム系抗生物質耐性は、(1)ベータラクタマーゼによるベータラクタム環の加水分解による薬剤の不活性化、(2)変異型PBPの産生に起因するPBPの基質特異性の変化によって生じる。
機能に関する遺伝子・酵素情報
- ① ベータラクタマーゼ
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Amblerの分類によるとベータラクタマーゼはClass A~D の4つのクラスに分類され(表1参照)、各クラスで作用する抗生物質の系統に違いがある。また、Class A、C、Dはその活性中心にセリン残基をもつセリンハイドロラーゼ(serine hydrolase)の一種であり、class B は亜鉛を含む金属酵素の一種である。
表1. Amblerの分類に基づいたベータラクタマーゼClass A~Dの 特徴 ベータラクタマーゼのクラス 別名 活性中心 作用する抗生物質の系統 class A beta-lactamase ペニシリナーゼ
(penicillinase)セリン ペニシリン系及び第1、第2世代セファロスポリン class B beta-lactamase メタロ-ベータラクタマーゼ
(metallo-beta-lactamase)亜鉛 カルバペネム系抗菌薬 カルバペネマーゼ
(carbapenemase)class C beta-lactamase セファロスポリナーゼ
(cephalosporinase)セリン セファロスポリン系抗菌薬 class D beta-lactamase オキサリナーゼ
(oxacillinase)セリン ペニシリン系及び第1、第2世代セファロスポリン及び、オキサシリン - ② PBP の基質特異性の変化
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基質特異性が変化したPBP(low-affinity penicillin-binding protein)として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)の遺伝子mecA がコードするPBP2a(penicillin-binding protein 2a, 別名PBP2')が知られている。
MRSAの染色体DNAには外来性のDNA領域である SCCmec(Staphylococcal cassette chromosome mec )が挿入されている。
SCCmec は、mecA とその制御遺伝子(mecI, mecR1, mecR2)から構成されるmec 遺伝子複合体を含む。
ただし、SCCmec の中にはmecA の制御遺伝子が機能していないものも報告されている。
ベータラクタム系抗菌薬の非存在下では、リプレッサーであるMecIの働きによりmecA の転写は抑制されているが、ベータラクタム系抗菌薬の存在時には、 シグナル伝達タンパク質であるMecR1が活性化されてMecI のプロモーター領域への結合を妨げ、mecA およびmecR1-mecI-mecR2 の転写を誘導する。 その結果、抗リプレッサーであるMecR2の働きによりMecIの不活性化が促進され、mecA の転写、PBP2aの産生、およびメチシリン耐性をもたらす。
機能を持つことが知られている生物
グラム陰性菌における主要な耐性機構は、ベータラクタマーゼによる機構であり、各種のClassの酵素が報告されている。
一方、グラム陽性菌においてはMRSAに代表される変異型PBPによる機構が主要であるが、ベータラクタマーゼによる耐性の報告もあり、その多くがClass Aに属する酵素によるものである。
その他の情報
- 活性中心がセリンであるClass A、C、Dベータラクタマーゼの阻害剤としてクラブラン酸(clavulanic acid)、スルバクタム(sulbactam)、タゾバクタム(tazobactam)、アビバクタム(avibactam)、BLI-489 が知られている。
- 活性中心が亜鉛であるClass Bベータラクタマーゼの阻害剤としてL-カプトプリル(L-Captopril)、2-メルカプト-2-フェニル酢酸((racemic) thiomandelic acid)が知られている。
- すべてのクラスのベータラクタマーゼを阻害する薬剤として、環状ボロン酸1と2(Cyclic Boronates 1 and 2)が知られている。
実用化例
- 遺伝子クローニングの際の選択マーカーとして、class A beta-lactamase TEM (P62593
) 遺伝子は pBR322 や pUCシリーズなどで用いられている。
参考文献
- 石井良和. (2014).「β-ラクタマーゼの機能分類」『日本臨床微生物学雑誌』 24 (3): 171-179.
- 片山由紀. (2016).「難治性MRSA感染症はなぜ再燃するのか-細胞壁合成および核酸代謝関連遺伝子変異による薬剤耐性化-」『生化学』 88 (3): 386-390.
- Bush, K. (1989). Characterization of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 33 (3): 259-63. PMID: 2658779
- Bush, K. (2018). Past and Present Perspectives on β-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 62 (10): e01076-18. PMID: 30061284
- Cahill, S. T. et al. (2017). Cyclic boronates inhibit all classes of β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 61 (4): e02260-16. PMID: 28115348
- Peacock, S. J. and Paterson, G. K. (2015). Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus. Annu Rev Biochem. 84:577-601. PMID: 26034890
- Walther-Rasmussen, J. and Hoiby, N. (2006). OXA-type carbapenemases. J Antimicrob Chemother. 57 (3): 373-83. PMID: 16446375
- Zervosen, A. et al. (2012). Development of new drugs for an old target: the penicillin binding proteins. Molecules. 17 (11): 12478-505. PMID: 23095893
MiFuPへのリンク
- NFUNC_0033 Beta-lactam antibiotic resistance
NRULE_0122 Beta-lactamase class A
NRULE_0123 Metallo-beta-lactamase
NRULE_0124 Beta-lactamase class C
NRULE_0125 Beta-lactamase class D - NFUNC_0035 Methicillin resistance
NRULE_0129 Penicillin-binding protein 2'
NRULE_0130 Methicillin resistance MecR1 protein
NRULE_0131 Methicillin resistance regulatory protein MecI - NFUNC_0046 Ampicillin resistance
NRULE_0122 Beta-lactamase class A
NRULE_0123 Metallo-beta-lactamase
NRULE_0125 Beta-lactamase class D - NFUNC_0047 Penicillin resistance
NRULE_0122 Beta-lactamase class A
NRULE_0123 Metallo-beta-lactamase
NRULE_0125 Beta-lactamase class D - NFUNC_0048 Cephalosporin resistance
NRULE_0122 Beta-lactamase class A
NRULE_0123 Metallo-beta-lactamase
NRULE_0124 Beta-lactamase class C
(更新日 2014/03/12)
