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トリメトプリム耐性

概要

トリメトプリム（trimethoprim, TMP）とは、微生物の葉酸の活性型分子種への変換を阻害する合成抗菌剤であり、細菌、真菌だけでなく、原虫に対しても抗菌作用を示す。 単剤では耐性菌が問題となりやすいが、スルホンアミド系抗菌薬（葉酸合成を阻害する合成抗菌剤）のサルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）と併用すると、耐性菌の発生リスクを抑えつつ、相乗効果でより強力な抗菌作用が得られるため、両薬剤は併用されることが多い（ST合剤）。 ST合剤は、ニューモシスチス肺炎の予防、及び治療や尿路感染症の治療に使われている。
トリメトプリム耐性は、主にトリメトプリムの標的である葉酸代謝酵素のアミノ酸変異もしくは同酵素の過剰発現による。

機能に関する知見

機能を示すメカニズム

トリメトプリムは、葉酸代謝酵素のジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase, DHFR）の基質であるジヒドロ葉酸（dihydrofolate）と競合して葉酸の活性型分子種であるテトラヒドロ葉酸への変換を阻害する。 その結果、チミンやプリン塩基の合成が阻害されることにより、DNA合成が阻害され、細菌等の増殖が抑制される。
これに対するトリメトプリム耐性機構は、主に内在性のDHFRのアミノ酸変異またはプラスミド等による耐性型DHFR遺伝子の獲得に起因する、DHFRと薬剤の親和性の低下、及びDHFR遺伝子のプロモーター領域の点変異によって起こるDHFRの過剰発現による。 MiFuPでは、これらのうち、耐性型DHFR遺伝子の獲得によって起こるトリメトプリム耐性に注目した。

機能に関する遺伝子・酵素情報

表1に大腸菌で知られるDHFRの例（一部）を示す。
表1. 大腸菌で知られるDHFRの例（一部）
遺伝子名タンパク質名耐性備考
folADihydrofolate reductaseTMP感受性
folA (Asp27 → Glu)Dihydrofolate reductaseTMP耐性
folMDihydromonapterin reductaseTMP感受性
dfrIDihydrofolate reductase type 1TMP耐性トランスポゾンTn7にコードされている。
dfrIIDihydrofolate reductase type 2TMP耐性R67プラスミドにコードされており、Type II R67 dihydrofolate Reductase と呼ばれている。

参考文献

  • Ebert, M. C. et al. (2015). Asymmetric mutations in the tetrameric R67 dihydrofolate reductase reveal high tolerance to active-site substitutions. Protein Sci. 24 (4): 495-507. PMID: 25401264
  • Hammoudeh, D. I. et al. (2013). Replacing sulfa drugs with novel DHPS inhibitors. Future Med Chem. 5 (11): 1331-40. PMID: 23859210
  • Huovinen, P. et al. (1995). Trimethoprim and sulfonamide resistance. Antimicrob Agents Chemother. 39 (2): 279-89. PMID: 7726483
  • Skold, O. (2001). Resistance to trimethoprim and sulfonamides. Vet Res. 32 (3-4): 261-73. PMID: 11432417

MiFuPへのリンク

（更新日 2014/03/12）