ポリミキシン耐性
概要
ポリミキシンとは、Paenibacillus polymyxa (Bacillus polymyxa )などのグラム陽性細菌よりリボソームを経由せずに合成（非リボソーム合成）される、
環状ポリペプチド系抗生物質であり、グラム陰性細菌の細胞壁外膜に結合し、細胞膜（内膜・外膜）を破壊する。
ポリミキシンにはA、B、C、D、E 等があるが、このうちポリミキシンBとポリミキシンE（別名 コリスチン）が抗菌薬として使用されている。
コリスチンは、1950年に日本国内で発見された抗生物質であり、以前は使用されていたが、他の抗菌薬の開発や安全上の問題もあったことから一旦は使われなくなった。 しかしながら、海外では継続して使用されており、また他の抗菌薬で効果の期待できない、多剤耐性細菌（緑膿菌、アシネトバクター属細菌など）感染症の治療薬として効果が認められ、 日本でも再承認されている。一方、使用の拡大に伴ってコリスチンに対する耐性株の出現が国内外で新たな問題となってきている。
ポリミキシン耐性は、主に、ポリミキシンの標的である、細胞壁外膜のリポ多糖（lipopolysaccharide, LPS）の修飾によるものが多く報告されている。
ポリミキシンにはA、B、C、D、E 等があるが、このうちポリミキシンBとポリミキシンE（別名 コリスチン）が抗菌薬として使用されている。
コリスチンは、1950年に日本国内で発見された抗生物質であり、以前は使用されていたが、他の抗菌薬の開発や安全上の問題もあったことから一旦は使われなくなった。 しかしながら、海外では継続して使用されており、また他の抗菌薬で効果の期待できない、多剤耐性細菌（緑膿菌、アシネトバクター属細菌など）感染症の治療薬として効果が認められ、 日本でも再承認されている。一方、使用の拡大に伴ってコリスチンに対する耐性株の出現が国内外で新たな問題となってきている。
ポリミキシン耐性は、主に、ポリミキシンの標的である、細胞壁外膜のリポ多糖（lipopolysaccharide, LPS）の修飾によるものが多く報告されている。
機能に関する知見
機能を示すメカニズム
ポリミキシンは、陽性荷電と疎水性を示す抗生物質であり、細胞壁外膜を構成するLPSのリピドA（lipid A）に結合して、
膜に存在する2価陽イオン（カルシウム・マグネシウムなど）と置換することにより、細胞膜透過性を変化させ、外膜、内膜を破壊し抗菌性を発揮する。
これに対するポリミキシン耐性機構は、主にリピドAが陽性荷電物質によって修飾されることにより、 リピドAの陰性荷電が減少して、ポリミキシンとリピドAの親和性が低下することによる。主なリピドAの修飾機構には、以下の2つがあげられる。
これに対するポリミキシン耐性機構は、主にリピドAが陽性荷電物質によって修飾されることにより、 リピドAの陰性荷電が減少して、ポリミキシンとリピドAの親和性が低下することによる。主なリピドAの修飾機構には、以下の2つがあげられる。
- ① 4-amino-4-deoxy-L-arabinose (L-Ara4N) 修飾
- Escherichia coli と Salmonella enterica serovar Typhimurium をはじめとするグラム陰性細菌で報告があり、これらが生産する陽性荷電物質 L-Ara4N を、L-Ara4N 転移酵素（undecaprenyl phosphate-alpha-4-amino-4-deoxy-L-arabinose arabinosyl transferase）が、リピドAの 4' 位のリン酸基へ転移する。
- ② ホスホエタノールアミン（phosphoethanolamine, PEtN）修飾
- E. coli とKlebsiella pneumoniae をはじめとするグラム陰性細菌で報告があり、これらが生産する陽性荷電物質であるPEtNを、ホスファチジルエタノールアミン転移酵素（phosphatidylethanolamine transferase）が、リピドAの1位もしくは 4' 位のリン酸基へ転移する。
機能に関する遺伝子・酵素情報
- ① L-Ara4N修飾
-
L-Ara4Nは、UDP-グルコースから菌体内で作られるundecaprenyl phosphate-alpha-L-Ara4N の L-Ara4N に由来する。 undecaprenyl phosphate-alpha-L-Ara4N の生合成とリピドAへの L-Ara4N 転移に関する酵素群は表1の通りである。 これらをコードする遺伝子は染色体上に存在する。
表1. Phosphate-alpha-L-Ara4N の生合成とリピドAへの L-Ara4N 転移に関する酵素 遺伝子名 酵素名 arnA (pmrI) UDP-4-amino-4-deoxy-L-arabinose formyltransferase/UDP-glucuronic acid oxidase arnB (pmrH) UDP-4-amino-4-deoxy-L-arabinose--oxoglutarate aminotransferase arnC (pmrF) Undecaprenyl-phosphate 4-deoxy-4-formamido-L-arabinose transferase arnD (pmrJ) 4-deoxy-4-formamido-L-arabinose-phosphoundecaprenol deformylase ArnD arnE (pmrL) 4-amino-4-deoxy-L-arabinose-phosphoundecaprenol flippase subunit ArnE arnF (pmrM) 4-amino-4-deoxy-L-arabinose-phosphoundecaprenol flippase subunit ArnF arnT (pmrK) Undecaprenyl phosphate-alpha-4-amino-4-deoxy-L-arabinose arabinosyl transferase - ② PEtN修飾
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ホスファチジルエタノールアミン転移酵素（phosphatidylethanolamine transferase）としては、mcr-1 遺伝子とmcr-2 遺伝子がコードするものが知られている（表2参照）。 mcr-1、mcr-2 遺伝子はプラスミド由来の移動性ポリミキシン（コリスチン）耐性遺伝子とされている。
表2. ホスファチジルエタノールアミン転移酵素として知られている酵素 遺伝子名 酵素名 mcr-1 phosphatidylethanolamine transferase Mcr-1 mcr-2 phosphatidylethanolamine transferase Mcr-2
機能を持つことが知られている生物
Escherichia coli と Salmonella typhimurium などでよく研究されている。
参考文献
- 大島泰郎. (2007). 生化学辞典. 東京化学同人. 第4版. p. 1292.
- 川崎清史. (2006). 「サルモネラ菌の外膜リモデリングと宿主応答」『YAKUGAKU ZASSHI』 126 (12): 1227-1234.
- 【ガイドライン】「コリスチンの適正使用に関する指針―改訂版―」『日本化学療法学会雑誌』 Vol. 63, 2015年3号（5月）. pp. 289-329.
- Gao, R. et al. (2016). Dissemination and Mechanism for the MCR-1 Colistin Resistance. PLoS Pathog. 12 (11). PMID: 27893854
- Grady, E. N. et al. (2016). Current knowledge and perspectives of Paenibacillus: a review. Microb Cell Fact. 15 (1): 203. PMID: 27905924
- Oaitan, A. O. et al. (2014). Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria. Front Microbiol. 5: 643. PMID: 25505462
- Rhouma, M. et al. (2016). Colistin in Pig Production: Chemistry, Mechanism of Antibacterial Action, Microbial Resistance Emergence, and One Health Perspectives. Front Microbiol. 7: 1789. PMID: 27891118
- Sun, J. et al. (2017). Deciphering MCR-2 Colistin Resistance. MBio. 8 (3). PMID: 28487432
- Velkov, T. et al. (2013). Pharmacology of polymyxins: new insights into an 'old' class of antibiotics. Future Microbiol. 8 (6): 711-724. PMID: 23701329
- Yan, A. et al. (2007). An undecaprenyl phosphate-aminoarabinose flippase required for polymyxin resistance in Escherichia coli. J Biol Chem. 282 (49): 36077-89. PMID: 17928292
- Yu, Z. et al. (2015). Antibacterial mechanisms of polymyxin and bacterial resistance. Biomed Res Int. 2015: 679109. PMID: 25664322
- Yu, Z. et al. (2017). Oxidative stress induced by polymyxin E is involved in rapid killing of Paenibacillus polymyxa. Biomed Res Int. 2017: 5437139. PMID: 28321410
MiFuPへのリンク
- NFUNC_0036 Polymyxin resistance
NRULE_0132 Bifunctional polymyxin resistance protein ArnA
NRULE_0133 UDP-4-amino-4-deoxy-L-arabinose--oxoglutarate aminotransferase
NRULE_0134 Undecaprenyl-phosphate 4-deoxy-4-formamido-L-arabinose transferase
NRULE_0135 Probable 4-deoxy-4-formamido-L-arabinose-phosphoundecaprenol deformylase ArnD
NRULE_0136 Probable 4-amino-4-deoxy-L-arabinose-phosphoundecaprenol flippase subunit ArnE
NRULE_0137 Probable 4-amino-4-deoxy-L-arabinose-phosphoundecaprenol flippase subunit ArnF
NRULE_0138 Undecaprenyl phosphate-alpha-4-amino-4-deoxy-L-arabinose arabinosyl transferase
（更新日 2014/03/12）