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マクロライド系抗生物質耐性

概要

マクロライド系抗生物質とは、大分子量のラクトン環（マクロライド環）に中性糖又はアミノ糖が結合した、細菌のタンパク質合成を阻害する抗生物質の総称である。 1つ又はそれ以上のデオキシ糖が結合している。 ラクトン環の数で大別され、14員環ではエリスロマイシン（erythromycin）、クラリスロマイシン（clarithromycin）、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、 15員環ではアジスロマイシン（azithromycin）、16員環ではジョサマイシン（josamycin）、ロキタマイシン（rokitamycin）、ミデカマイシン（midecamycin）などが知られている。
マクロライド系抗生物質耐性は、主に（1）マクロライド系抗生物質の標的である23S rRNA のメチル化、（2）排出タンパク質（efflux protein）によるマクロライドの排出、 （3）マクロライド分解酵素による不活性化、（4）マクロライド修飾酵素による不活性化、（5）リボソームタンパク質の変異などによることが知られている。

機能に関する知見

機能を示すメカニズム

マクロライド系抗生物質は、細菌のリボソーム50Sサブユニットの23S rRNAに結合し、ペプチド転移反応を阻害することによりタンパク質合成を阻害し、抗菌作用を示す。 これに対する耐性機構としては、上記（1）～（5）などのしくみが報告されているが、MiFuPでは、（1）23S rRNAのメチル化、（2）排出タンパク質による排出、（3）マクロライド分解酵素、および（4）マクロライド修飾酵素による不活性化について、遺伝子の検出条件を検討した。
（1） 23S rRNAのメチル化による耐性機構
メチル化酵素が23S rRNAの特定アデニン又はグアニンをメチル化することにより、23S rRNAのマクロライド結合部位の構造変化を起こして、マクロライドの23S rRNAへの結合を阻害する。
（2） 排出タンパク質による耐性機構
マクロライド排出タンパク質が、マクロライドを能動的に細菌細胞外へ排出し、細胞内のマクロライド濃度を低下させる。
（3） マクロライド分解酵素による耐性機構
マクロライド分解酵素がエリスロマイシンのラクトン環を加水分解して、マクロライドを不活性化する。
（4）マクロライド修飾酵素による耐性機構
マクロライド2'-リン酸化酵素が、マクロライドをリン酸化して不活性化する。または、グリコシル基転移酵素がマクロライドをグリコシル化して、不活性化する。

機能に関する遺伝子・酵素情報

表１にマクロライド系抗生物質への耐性機構に関与するタンパク質をまとめた。 下記のうち、排出タンパク質による耐性機構には、macA, macB, tolC の3つの遺伝子がそろっていることが必要である。 それ以外の耐性機構にはそれぞれ単独の遺伝子が関わっている。
表1. マクロライド系抗生物質への耐性機構に関与するタンパク質
耐性機構タンパク質名遺伝子名報告のある細菌種
23S rRNAのメチル化23S rRNA adenine N-6-methyltransferase
（rRNA adenine N-6-methyltransferase）		ermグラム陽性細菌（Staphylococcus 属 、Streptococcus 属など）・グラム陰性細菌（Haemophilus influenzae、Escherichia coli など）
23S rRNA guanine N-1-methyltransferase
（23S rRNA (guanine-N(1))-methyltransferase）		rlmAグラム陽性細菌（Streptomyces fradiae、Streptococcus pneumoniae など）・グラム陰性細菌（Escherichia coli など）
排出タンパク質macrolide-specific efflux protein MacAmacA Proteobacteria 門に属する細菌
macrolide export ATP-binding/permease protein MacBmacBProteobacteria 門に属する細菌
Type I secretion outer membrane protein TolCtolCProteobacteria 門に属する細菌
マクロライド分解酵素erythromycin esteraseere環境・臨床分離株を含む多様な細菌
マクロライド修飾酵素macrolide 2'-phosphotransferasemphグラム陽性細菌（Staphylococcus 属など）・グラム陰性細菌（Gammaproteobacteria 綱に属する細菌）
macrolide glycosyltransferasemgtStreptomyces 属の細菌など

機能を持つことが知られている生物

マクロライドに対する耐性は比較的起こりやすいといわれている。
Saccharopolyspora erythraea NRRL23338（エリスロマイシン生産菌）では、rRNA adenine N-6-methyltransferase が見つかっている。 23S rRNA adenine N-6-methytransferase は主に Staphylococcus, Streptococcus属などのグラム陽性菌で見つかっている耐性機構。
Escherichia coli では、23S rRNA guanine N-1 methytransferase, efflux protein MacAB, erythromycin esterase, macrolide 2'-phosphotransferase などが見つかっている。 efflux protein MacABはおもにProteobacteriaで見つかっている耐性機構。

参考文献

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MiFuPへのリンク

（更新日 2014/03/12）